“人造子宫”养出了小鼠，离育人还有多远？
下一步目标：培育人类胚胎。
你是否好奇，一枚受精卵如何分裂出心脏、胃、头部和四肢的？
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想知道，胚胎何时会有自己的心跳？
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或者，不借助B超等设备，也能“亲眼看着”TA慢慢长大？
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梦想已成真。
近日，《自然》杂志发布以色列魏茨曼科学研究所最新研究，称其利用“人造子宫”，已成功培育出数百只小老鼠，且小鼠所有器官发育指标都正常。
过去数十年，医学科学界一直在尝试体外培育哺乳动物。但成功案例仅限于实验室环境下的早期胚胎分裂、短期发育，或待器官形成后，从子宫中取出胎儿并在实验室中继续生长。
比如，2017年，美国费城儿童医院改进早产儿孵化器，制成塑料袋式“人造子宫”。共有8只羊羔胎儿在“人造子宫”中活了4周，并成功出生。但移入“人造子宫”时，这些羔羊胎儿的胎龄相当于22-23周的人类胎儿，器官已形成。22-23周是人类最早可以出生并在子宫外存活的胎龄。
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而以色列魏茨曼科学研究所关注的是“胚胎早期完整发育”，见证其如何发育成生命体。“我们的下一个研究对象，或是人类胚胎。”研究团队称。
用玻璃瓶“养孩子”
“研究始于干细胞组成的胚胎。我们看着小鼠器官在眼前迅速长大。”文章通讯作者、以色列魏茨曼科学研究所分子遗传学教授雅各布·H·汉纳（Jacob H. Hanna）介绍，研究团队从母鼠体内提取出孕育只有5天、由250个细胞组成的胚胎。此时胚胎已出现内外之分，内细胞团分化、形成外胚层和原始内胚层。
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然后，研究团队将胚胎置入“人造子宫”环境中。
“研究成功的关键，就是开发出特殊系统，为胚胎发育创造所有合适条件。”研究团队称，“人造子宫”包含保温箱、营养物质和通风系统等部分。其从概念到制成并成功运转，耗时7年。
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化妆品小样大小的玻璃瓶，是孕育小鼠胚胎的“子宫”。作为“妈妈”的研究人员们，将滋养胚胎细胞的特殊液体装入玻璃瓶内，再置入小鼠胚胎。这些特殊液体能为胚胎提供必需的营养成分、激素和糖分。
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接着，玻璃瓶被固定在一个持续旋转的转轮上。这样能避免胚胎附着在玻璃瓶侧面，从而变形、甚至死亡。
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转轮置于恒温箱中，与通风系统相连。通风设备会持续泵入气体混合物，并实时监控、调节气体浓度、压力和温度等，从而为小鼠胚胎创造理想的“发育环境”。
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小鼠胚胎的完整妊娠期为19-21天。研究团队将小鼠胚胎置于“人造子宫”培养的“最长时间”为6-7天。将之换算成人类胚胎，相当于发育至人类胎儿阶段。
此时，小鼠胚胎已经从细胞球长成小鼠胎儿：出现所有器官，能自己造血，心脏有跳动，大脑完全发育。
尽管小鼠胎儿非常健康，仍在第11天左右死去。原因是胚胎生长10倍，体积、重量太大，无法从“人造子宫”获得足量营养物质和氧气供应。研究人员也暂时无法将小鼠胎儿移回母鼠子宫。
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“这是我们希望解决的下一个难题。”雅各布·H·汉纳称，团队将尝试注入营养液或人工血液，帮助胚胎继续发育。
他还表示，此项研究的重点不是在实验室内将小鼠胚胎养到足月，而是观察和操纵胚胎早期发育。在研究过程中，研究人员会向小鼠胚胎注射毒素、染料、病毒和人类细胞等，以观察和研究基因突变或缺失对胚胎发育的影响。
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《麻省理工科技评论》援引加州理工学院生物工程教授马格达莱纳·泽尼克·戈茨（Magdalena Zernicka-Goetz）发言称：“这一技术为研究胚胎发育打开新时代的大门。它能避免子宫内部成像限制，使研究者直接观察胚胎发育过程，可应用于受精卵移植、流产等研究。”
小鼠胎儿第11天时的照片。/Daily Mail
“人造子宫”下一步：
培育人类胚胎？
就在雅各布·H·汉纳等人研究发布的同时，另外两个独立团队于《自然》杂志报告称，用两种方法完成同一件事情：在实验室条件下，于人类历史上首次基于非生殖细胞的人体细胞，构建出完整的人造人囊胚样模型。
接连公布3项研究成果后，《自然》官网收到诸多留言。其中，大众最关心的问题是：这是否意味着即将实现人造生命？
对此，科学界普遍认知是，人造人囊胚只是经历过胚胎发育早期阶段的细胞集合，并不能发育成胎儿。同时，针对人类胚胎的研究，国际上有一个公认的“14天规则”，即只能在不满14天的胚胎上进行实验。由人体细胞转化而来的人造人囊胚是否受这一规则限制，目前仍在讨论中。
“14天规则”亦是雅各布·H·汉纳下一步研究所面临的挑战。“使用‘人造子宫’孕育人类胚胎，是我们未来研究的一部分。”他告诉《麻省理工科技评论》，这或有望完全模拟妊娠早期的人体子宫环境，为子宫外孕育人类胚胎建立技术基础。
雅各布·H·汉纳团队主张，待人类胚胎发育至5周后，再行销毁。“若确实涉及伦理问题，我们可以改造人类胚胎，使其无法充分发育。也可以培养原始器官细胞，培育出具体器官，并用于移植。”
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2020年12月，《自然》杂志预测，国际干细胞研究学会（ISSCR）或将更新研究指南，指导包括体外干细胞培养的人类“类胚胎结构”研究，为延长胚胎伦理中的“14天规则”提供事实支撑。
美国波士顿大学公共卫生学院卫生法、伦理与人权中心主任乔治·安纳斯（George J. Annas）表示，过去，“14天规则”被严格遵守，很大一部分原因在于技术缺陷，难以突破14天限制。如今，干细胞科学、遗传学和合成生物学都有了巨大进步，是时候对“14天规则”提出质疑并予以更新，重新划定合成生物学研究的界限。
资料来源：
1.Ex utero mouse embryogenesis from pre-gastrulation to late organogenesis. Nature. 17 March 2021
2.Scientists say human embryos could be grown in a test tube for FIVE WEEKS after mouse embryos developed a heart, head and beating heart in a jar in groundbreaking study. DailyMail
3.A mouse embryo has been grown in an artificial womb—humans could be next. MIT Technology Review
4.No uterus, no problem: Mouse embryos grown in bottles form organs and limbs. Science. doi:10.1126/science.abi5734
5.The science events to watch for in 2021. Nature. 589,14-15(2021). doi.org/10.1038/d41586-020-03651-0
来源：医学界
作者：燕小六
审稿：田栋梁
校对：臧恒佳
责编：潘颖
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